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gpr75与20-hete
gpr75小分子拮抗剂——文献与专利溯源
广州必贝特的gpr75小分子拮抗剂专利
必贝特gpr75专利可授权前景分析
gpr75时间线梳理与其他相关专利
gpr75与20-hete
20-羟基(20-hete)是由细胞色素p450(cyp)4a和4f家族酶产生的花生四烯酸（aa）的代谢物。在小鼠中cyp4a12是20-hete的主要生成酶，大鼠体内产生20-hete的酶包括cyp4a1、cyp4a2和cyp4a3。人体内产生20-hete的主要酶是cyp4a11和cyp4f2(pnas 2017,114-3181-3185；onco targets ther.2013；6:243–255；hypertension.2008；51:1393–1398)。
20-hete可促进血管平滑肌收缩、内皮功能障碍、炎症和细胞增殖(curr opin nephrol hypertens 26:74–82,2017.)。研究表明,缺血事件后20-hete 合成增加,20-hete合成抑制剂可保护神经元并预防脑血流障碍、脑水肿和血脑屏障 (bbb) 受伤后功能障碍。
多项研究表明，在高血压、中风、冠状动脉疾病、心肌梗死、急性肾衰竭、慢性肾病、多囊肾病、以及肿瘤生长和转移，终末器官损伤和纤维化等多种疾病中，20-hete的表达水平显著增加(j lipid res 54:786–793,2013.,pharmacol ther 125:446–463,2010.)。
20-hete在肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征的发生和进展中同样发挥了重要的作用。临床前动物模型表明20-hete水平与体重增加和代谢综合征(包括高血糖、糖尿病、以及糖尿病相关视网膜病变和肾病)之间存在相关性
（am j physiol endocrinol metab 302(5):e500-9,2012.，am j physiol regul integr comp physiol 315(5):r934-r44,2018.)。临床研究表明，尿和血浆中的20-hete水平与身体质量指数(bmi)相关，并在肥胖、糖尿病和代谢综合征患者中升高(other lipid mediat 100-101:15-21,2013.，prostaglandins other lipid mediat 123:68-77,2016.free radic biol med 46(2):263-70,2009.)。 此外,过度表达 cyp4al2-20-hete 合酶的小鼠在喂食高脂肪饮食时,会迅速出现肥胖、高血糖、高胰岛素血症和糖耐量受损。这些动物的骨骼肌、肝脏和脂肪组织也出现了胰岛素抵抗。
2017年，garcia等人发现孤儿受体gpr75是20-hete特异性受体，并报道了20-hete导致高血压和血管功能障碍的近端信号机制(circ res 2017；120:1776–1788)。敲除 gpr75 或 gpcr 激酶相互作用蛋白-1 可防止 20-hete 介导的内皮生长因子受体磷酸化和血管紧张素转换酶诱导。
2021年，再生元science发文揭示肥胖新靶点gpr75。通过对近65万人进行测序，并识别出具有罕见保护性突变的个体，发现至少有一个g蛋白偶联受体75(gpr75)基因非活跃拷贝的个体的体重指数(bmi)较低，体重往往比没有突变的个体轻约12磅，肥胖风险降低 54％，并显示出糖尿病参数的改善，包括降糖。4在高脂饮食模型中，敲除小鼠的gpr75基因导致了对体重增加的抵抗和血糖控制的改善。这一研究直接表明了抑制gpr75可能为肥胖提供了一种治疗策略(science 373,eabf8683,2021.) []。这一里程碑文章发表后没多久，便传来了阿斯利康与再生元合作开发靶向gpr75小分子抑制剂的新闻报道[]。
2022年，水木未来在上以预印版的形式，报道了通过人源gpr75的序列优化，获得首个高分辨率gpr75结构（https://doi.org/10.1101/2022.08.18.503988）。这一结构的获取将很大程度加速gpr75靶向药物的开发。已有头部企业与水木未来开展gpcr靶向药物开发的合作。
2023年1月，广州必贝特科创板上市申请ipo过会，在其招股书中，表明其用于治疗肥胖的gpr75小分子拮抗剂已到了cmc阶段，预计2023年提交ind，表明其gpr75小分子拮抗剂的研发已经走在全球前列。除此之外，诺奖得主创办的也于其公司米乐m6平台官网公布其gpr75管线，目前正处于lead优化阶段。
gpr75小分子拮抗剂——文献与专利溯源
鉴于20-hete/gpr75通路在诸多疾病的发生发展中起着重要的作用，20-hete配体生成抑制剂或gpr75受体拮抗剂可能提供治疗肥胖症、糖尿病等多种代谢性疾病的选择。
20-hete相关药物开发（european journal of pharmacology, 2018, 833: 190-200.）
起初开发的20-hete相关药物均为其结构类似物。由于这类化合物的结构必然导致其低ph、溶解度差、半衰期极短等弊端，同时这些化合物药效弱、选择性低，不适合进一步进行药物开发。另一类结构如het-0016与ts011，具有较高的效力和选择性，但药代动力学特性较差，成为了进一步优化的起点。
通过专利检索能够发现，het-0016出自大正制药的专利wo2004024677，大正在02-04年间共申请了四篇20-hete抑制剂专利。顺着这条线，找到了大正最新的相关专利wo2019031618，部分化合物结构如下。生物学活性上，部分化合物也具有纳摩尔活性，但从结构上看这类化合物成药性堪忧。
在此基础上迈出一大步的事匹兹堡大学的mcdermott lab，通过对het-0016进行得到了compound 8，并进一步通过骨架跃迁得到了upmp00010与upmp00019两个化合物，在代谢稳定性方面得到了极大的提升（https://d-scholarship.pitt.edu/35025/）。详细改造思路见引用。可以看到mcdermott的改造与大正制药有异曲同工之妙，但从其他信息可知这类改造可追溯到早于2018年，远早于大正制药专利公开时间，因此更能代表首创性。
在权利要求上，必贝特可谓是花了很大的心思。从马库什上也能看出来，必贝特给圈了个很大的权利要求保护范围（只限定了芳香环母核）。代表性化合物结构如下。
生物学评价上，必贝特还在专利中指明了与其最接近的现有技术，即为匹兹堡大学的wo2020163689，对照化合物便是专利中的cpd.83。
抑制 20-hete 生成活性是通过测试化合物对人肝微粒体(hlm)或大鼠肝微粒体()或小鼠肝微粒体(mlm)以及cyp4亚型酶特异性底物(cyp4f2)的抑制活性来评价的（存在种属差异性）。其中cpd.2与cpd.4均具有不错的活性，且优于对照cpd.83。
在成药性评价上，必贝特选择大鼠灌胃给药（20mg/kg）评价其pk参数。结构对比能发现，cpd.1与对照cpd.83仅是母核调换的差异，但在药代上却存在显著的优异效果（>2倍的半衰期，18倍的cmax，43倍的auc）。不可谓不是预料不到的技术效果。cpd.2与cpd.1的差异仅在苯环上多一个f，药代参数也相近。
接着是cpd.2与cpd.4。50 mpk, po, qd给药前各组动物体重持续上涨，dio小鼠增长幅度明显大于正常饮食小鼠，在第63天开始给药，给药的第一周两给药组动物体重快速下降达到给药前的12％-16％，第二周开始动物体重趋于稳定并一直维持；化合物2和化合物4长期给药能抑制dio小鼠的空腹血糖升高，cpd.2和cpd.4长期给药能增强对葡萄糖的代谢。且cpd.2略优于cpd.4。
