生物活性物质被安全有效的递送到其相关靶位点是药物开发中的关键一环,纳米颗粒是目前在基因和药物传递领域的前沿技术之一。迄今为止,众多载体中(脂质体、脂质纳米颗粒、聚合物胶束、无机纳米颗粒)最成功的递送载体是脂质体,在市场上获得临床批准的数量最多。其中外泌体是细胞外囊泡(包括外泌体、微囊泡体和凋亡小体)的一种,在30-200纳米之间的脂质包裹体结构,富含脂质、核酸和蛋白等成分。
外泌体于1981被发现并命名,2013年诺贝尔生理与医学奖颁发给了包括詹姆斯·罗思曼在内的3位科学家,以表彰他们发现细胞囊泡(外泌体等)运输和调控机制,近年外泌体相关研究进入爆发期,完成了从细胞“尘埃”到现在的“新贵”的转变。
1995年fda批准johnson的包载有盐酸阿霉素脂质体抗肿瘤药物doxil上市,脂质体包载药物后相比于游离药物具有较长的和一定的被动靶向性,显示出巨大的临床价值。doxil的上市开启了脂质体治疗疾病的先河,迄今为止,fda批准了10多款脂质体药物上市。
截至至今,尚未有细胞外囊泡/外泌体相关的上市药物,在临床试验数据库(https://clinicaltrials.gov/)以细胞外囊泡或外泌体(extracellular vesicles or exosome)为关键词粗略进行搜索,发现有447项研究,其中大部分与生物标志物识别和各种类型的癌症诊断/预后有关,涉及外泌体作为递送载体方向的研究则比较少。
脂质体载药有主动和被动两种方式的药物装载方法。主动载药法为空脂质体与药物混合,药物在磷脂相变过程中通过扩散进入脂质体(如载多柔比星根据硫酸铵梯度原理将药物由外水相主动载到内水相),该方式载药通常为弱酸/。被动载药为脂质体制备过程中将药物混合在脂质组分中直接制备载药脂质体。外泌体脂质包裹的结构对外源药物的包载提出了一定的挑战性,目前有被动和主动两种方式的药物装载方法。被动载药法:药物分子与供体细胞或者提取完成的外泌体共孵育,借助药物的浓度梯度差异完成药物的装载。药物分子与供体细胞共孵育的方式,后续步骤仍然避免不了分离纯化步骤来提取外泌体,而且药物分子对细胞的毒性应该进行评估,但对于脂质体而言,外泌体独有的细胞内源装载药物可能是一个潜在的优势。被动载药方式条件比较温和,操纵比较简单且一般不会对膜结构造成损伤,但是一般装载效率比较低,常用于疏水性药物分子(如姜黄素)的装载。相比于被动载药法,主动载药法通过暂时破坏囊泡的膜结构来对药物分子进行高效装载。常见的主动载药方式有1)电穿孔:通过电场的施加来破坏膜结构使得药物分子进入到膜内,该方法疏水性药物分子的装载效率较低;2)冻融法:通过冻融循环(如液氮低温冷冻-室温复溶循环)来装载药物,但应该注意到外泌体可能会存在聚集情况;3)透化剂孵育:通过添加透化剂来破坏膜结构来装载药物,当然,透化剂如皂苷产生的溶血问题应该注意;4)挤出法:外泌体与药物混合后通过一定孔径的装置,在此过程中膜结构破坏而使得药物装载进外泌体。主动载药法免不了对囊泡的膜结构的破坏,在此过程中外泌体膜结构恢复完整性的效率有待评估,而且该方法由于装载条件剧烈而不可避免出现外泌体聚集等问题的发生。
reference
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6. https://www.codiakbio.com/pipeline-programs/pipeline
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