近日（11月15日），rocket pharmaceuticals公布了其达农病（danon disease）基因疗法rp-a501的i期临床研究最新数据。
达农病(danon disease)是一种罕见的x-连锁遗传病，由一种编码溶酶体相关膜蛋白2（lamp-2）基因突变引起，而lamp-2基因是细胞中负责清除与回收蛋白质的重要媒介，突变会导致自噬体和糖原积累，最终累及心脏，骨骼肌，神经系统等，直至导致患者死亡。达农病患者大多数仅能存活三十年，目前该病的唯一可行治疗方案是心脏移植，会伴随大量并发症的同时，也被认为无法治愈。
rp-a501是一种用于治疗达农病的实验性基因疗法，也是首个潜在的单基因心衰治疗基因疗法，通过aav9载体递送人lamp2b（aav9.lamp2b）转基因。
此次研究是一项非随机，开放标签i期临床，旨在评估基因疗法rp-a501单次静脉注射治疗达农病的疗效。本次更新的数据来自于低剂量（6.7e13vg/kg，3人）和高剂量（1.1e14 vg/kg; n=2，2人）成人与青少年组（≥15岁）。
安全性方面：
rp-a501在低剂量水平下耐受性良好。所有观察到的不良反应都是可逆的，没有持久后遗症。早期转氨酶和肌酐激酶升高恢复到基线水平或降低。
高剂量组两位患者中，一位发生了剂量依赖性毒性。该患者发展为血栓性微血管病（tma），在经过包括短暂血液透析后完全解决。
两个剂量水平下最常见的严重不良事件是3例患（2例低剂量，1例高剂量）者的类固醇诱导肌病，在停用皮质类固醇后缓解。
基于以上观察到的安全性和有效性，将停止高剂量的给药而专注于低剂量。
与fda合作制定的更新治疗方案已经实施，以减轻tma和其他治疗相关的不良事件。
随访12个月患者的临床和生物标志物结果：
nyha心功能分级：随访超过1年并且伴随密切免疫抑制监控的3名（2例低剂量，1例高剂量）患者观察到nyha分级改善（从ii级到i级），1名（低剂量）没有密切免疫监测的患者评分稳定。
bnp：低剂量组3名患者和高剂量组1名患者都观察到了bnp的显著改善，bnp是心衰的关键标志。在3名低剂量组患者中，bnp在第24个月，18个月，15个月分别比基线降低了57%，79%和75%。在高剂量患者中，12个月bnp较基线下降67%。
左室壁厚及射血分数：密切监测免疫抑制的患者中（2例低剂量和1例高剂量），超声心动图显示12至18个月，左室（lv）后壁厚度改善（与基线相比平均减少23%），射血分数改善或稳定（与基线相比平均增加20%）。严重和进行性心肌壁增厚是达农病肥厚心肌病的标志，是男性患者早期死亡的主要原因。
心脏输出和舒张功能障碍：所有左心充盈压力改善或稳定的患者心输出量维持正常。
6mwt：低剂量组3名患者和高剂量组1名患者在6分钟步行试验（6mwt）中出现改善。第一名低剂量组患者在24个月时从基线的443米改善到467米。第二名低剂量组患者在18个月时从基线的405米改善到410米。第三名低剂量组患者在15个月时从基线的427米改善到435米。高剂量组患者在第12个月从基线的436米改善到492米。
基因表达：通过免疫组化和western blot观察到心脏lamp2b基因持续表达的证据，电镜下观察到两种剂量水平下空泡和心脏组织结构的定性改善。在严密监测免疫抑制的所有3例患者中，通过免疫组化观察到持续的心脏lamp2b基因表达。具体来说，低剂量组的lamp2b免疫组化表达在第12个月时为68%，在第9个月时为92%。在1例高剂量患者中，免疫组化结果显示，第12个月时lamp2b基因表达为100%。
心脏移植：
高剂量组中一名患者在第5个月接受了心脏移植。该患者在治疗前有晚期疾病，包括超声动图显示左心室射血分数下降（35%）和左心室充盈压力显著升高。该患者的临床病程以达农病进展为特征。
对移植心脏分析显示明显的纤维化，符合晚期达农病特征。
治疗5个月厚，移植心脏的心肌组织通过免疫组化分析显示出100%的lamp2b蛋白表达，包括心室和其他重要靶区。
虽然临床结果积极，但高剂量组出现剂量依赖性毒性，并导致rocket放弃高剂组确实不是一个好消息。基因疗法作为一种一次性疗法，最理想的情况是一次给药就能达到足够好的疗效。此次临床中，高剂量组包括基因表达在内的临床获益好于低剂量组，但是毒性却限制了给药。消息发出当日，rocket股价重挫17.5%。
本文摘自---佰傲谷biovalley