fda批准了全球首个glp-1降糖药rybelsus(口服司美格鲁肽)上市,它是第一个在美国获批使用的口服胰高血糖素样肽受体激动剂(glp-1ra)的蛋白类治疗药物。rybelsus上市打破了2型糖尿病患者需要频繁注射glp-1ra的现状,刺激了从业者的开发热情,引起了口服蛋白类药物研究的一大热潮。
首先是酸碱度的影响:胃和肠道的不同位置有着不同的ph分布,一般而言胃液的ph较低(1.5-3.5左右),而肠道ph较高(5-8左右),且个体间存在较大差异。应对策略包括制更改制剂的形式,如液体制剂改为胶囊制剂(奥曲肽缓释胶囊(商品名:mycapssa))或添加其他改变腔道酸碱度的辅料(添加柠檬酸,如:nct00959764)。
其次是酶的影响:解决蛋白类药品对酶的高度敏感性在处方开发中是重中之重,胶囊制剂可以避免了酸碱度以及酶对药品的影响,但是又存在药品释放问题的产生。柠檬酸(钙离子螯合剂)的加入在改变腔道酸碱度的同时,可以对酶活产生影响(钙离子是酶辅因子)。司美格鲁肽(semaglutide)(商品名:rybelsus)添加的n-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(snac)可通过瞬时中和酸性环境局部调节胃肠道ph值,抑制胃蛋白酶活性。如果说酸碱度是比较容易在外界环境中得到来模拟体内环境的因素,那么体内环境中各种(蛋白)酶的存在则对蛋白类药物的稳定性提出了巨大的挑战,而且蛋白稳定性数据不那么好在外界环境中拿到手。
当然,酶抑制剂的添加是解决酶水解问题最直接的办法。公司ormd-0801口服胰岛素降糖胶囊包含蛋白酶抑制剂(大豆胰蛋白酶)(酶抑制剂:钙离子螯合剂edta)和吸收促进剂,针对ⅱ型糖尿病的ⅱb期临床结果积极但ⅲ期临床出现了失败。除此之外,oramed公司米乐m6平台官网显示其ormd-0801(oral insulin)项目还有治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)布局(ormd-0801口服胰岛素胶囊与安慰剂相比具有更好的效果(nct02653300))。
除此之外,还有其他改进口服肽类药物的临床试验在进行。药械联合如通过 ranipill™胶囊(ranipill 装置是一种可摄入微针装置)在健康受试者中口服单剂量奥曲肽的安全性和药代动力学的ⅰ期研究(nct03798912)。
目前全球在多肽上的临床研究有近8,000项(https://classic.clinicaltrials.gov),由此可见,“肽肽们”的逆袭之路(多肽口服)并非是康庄大道,而是荆棘丛生的血路。oramed公司ormd-0801口服胰岛素降糖胶囊临床失败、强生/protagonist公司治疗克罗恩病的ptg-200/pn-232研究不佳等数据,让我们看到rybelsus光环的同时,也给予我们了足够的警示。
目前,fda批准上市的蛋白多肽类药物中,静脉、皮下和肌肉在内的注射给药占超过95%,而包括口服、吸入等途径在内的占比不到5%(thpdb数据库:fda批准的治疗性肽和蛋白质数据库)。“肽肽”在内的蛋白质口服给药还存在相当长的路要走,口服司美格鲁肽的上市极大的刺激了从业者的开发热情,这份热情不知道在这个寒冬能保持多久…
reference
1. 10.1016/j.apsb.2021.04.001
2. 10.1038/s41573-019-0053-0
3. https://oramed.com
4. 10.1016/j.addr.2020.05.007
5. 10.1371/journal.pone.0181748
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