前言
药物递送技术对于药物的治疗至关重要，已经推动许多药物成功用于疾病治疗。药物递送技术可以增强药物的靶点递送、最大限度的降低药物脱靶效应以及提高病人依从性。随着治疗药物从小分子发展到核酸、肽类、蛋白质以及抗体，药物递送技术也在不断发展以解决随之而来的新挑战。本文总结了开创性的小分子及大分子药物递送技术、讨论了当代药物递送基础的三种药物递送范式以及药物递送如何帮助不同类型药物的初始临床治疗取得成功。最后，阐述了药物递送范式如何助力实现活细胞疗法的递送。
药物递送技术已经成功推动许多潜在疗法成功上市，随着疾病疗法的快速发展，药物递送技术也在迅速发展以适应不断变化的药物递送需求。几十年前，小分子药物是主要的疾病治疗药物，鉴于小分子药物的递送很大程度上取决于其理化性质，而理化性质又大大影响其生物利用度，因此，改善药物溶解性、控制释放、优化活性以及调整药代动力学(pks)性质是小分子药物递送最初的努力方向。后来，随着肽类、蛋白质、单克隆抗体(mabs)、核酸以及活细胞等新一代疗法的出现，新的递送挑战也随之出现，如肽类和蛋白质的稳定性、核酸的细胞内递送效率以及活细胞疗法的可行性及扩展性等等。因此，药物递送技术也需要不断进化以解决新出现的挑战。
治疗方式的分类及存在的挑战
对于所有药物疗法来说，药物递送的目的都在于通过转运或释放(主动或被动)药物到体内靶标位点，进而实现药物疗效最大化，脱靶效应最小化。通过调控药物pks、降低药物毒性、增加药物的靶标积累、改善患者接受性和依从性可以达成这一目的，而药物递送技术的创新是进一步促进该目标实现的重要策略。
图：五种药物疗法
小分子药物
小分子是分子量小于900da的化学药物。鉴于小尺寸特征，小分子药物能够在生物体液中快速扩散，穿过许多生物屏障和细胞膜，这些优势使小分子能够穿梭于复杂的脉管系统，并与体内几乎所有组织和细胞类型相互作用。然而，实现这一过程的前提是小分子药物必须自由溶解于生物体液中，这也限制了难溶性小分子药物的疗效。约90%的临床前小分子候选药物的溶解性均较差，因此这一过程的实现极具挑战性。调节局部微环境以提高药物溶解度是提高药物生物利用度的重要策略，特别是通过ph调节剂来调节其溶解度具有较强ph依赖性的小分子，例如临床使用的乳酸环丙沙星注射液中乳酸可以通过调节ph以提高环丙沙星的溶解度。另一个策略是通过改变小分子本身结构以调控其理化性质，进而提高溶解、扩散或吸收性质，例如血管紧张素转换酶抑制剂苯那普利和依那普利通过烷基酯前药掩盖分子结构中的可电离基团设计成前药，从而提高药物的吸收和生物利用度。
针对药物通过脉管系统转运到组织或细胞的研究已经建立了药动学(pk)和药效学(pd)原则。随着pk/pd参数与小分子药效、作用持续时间和毒性的关系越来越明确，早期的研究集中于控制剂量和给药方案(输注频率和速度)以提高药物疗效。开创性的pk和临床研究为控释药物递送系统利用溶解、扩散、渗透、离子交换四种药物释放机制对一定时间内药物释放动力学进行预测奠定了基础。至少有16种基于渗透释放口服系统的递送系统已经成功上市，其中渗透泵的使用大大减少了与传统给药方式引起的药物浓度大范围变化相关的副作用。
透皮贴剂等局部应用的非侵入性控释给药系统促进了止痛剂和戒烟剂的长期使用，大大提高了患者的依从性。基于纳米粒子和微粒的系统已被用于克服药物溶解度问题，使小分子能够转运到其作用部位，并减少脱靶副作用。纳米颗粒疗法已被批准广泛用于癌症治疗、疫苗接种等适应症，合适的电荷和表面材料大大改善了基于纳米颗粒的治疗药物的递送控制。此外，早期研究发现聚乙二醇(peg)包被是延长颗粒循环半衰期和增加颗粒在肿瘤部位滞留的有效技术，1995年第一种纳米粒治疗药物聚乙二醇化脂质体阿霉素(doxil)制剂的成功上市证明了这一技术的可行性。此后，纳米颗粒得到了广泛的临床前研究，以解决靶点选择性递送的突出挑战。
蛋白质和肽类药物
虽然小分子药物递送的研究已经建立牢固的基础，但小分子药物的作用靶标仅占人类基因组的2-5%，因此其他替代疗法的开发具有必要性。肽类(2-50个氨基酸)和蛋白质(大于50个氨基酸)对人类特异性靶标具有较好的选择性，更大的分子尺寸和多样性的四级结构增强了其与特异性蛋白口袋的相互作用，使得肽类及蛋白药物相比于小分子具有更好的生物活性和更低的毒性。复杂的结构使得肽类和蛋白质药物活性及选择性得到提高，同时也增加了不稳定性。常规贮存条件下，肽类及蛋白质很容易降解，且对体内泛素-蛋白酶体系统、生理温度、ph变化均极其敏感。
此外，肽类和蛋白质可通过其蛋白质结构上抗原的免疫原性或它们的降解、聚集或翻译后修饰以激活免疫系统，进而导致药物快速清除和免疫原性驱动的不良反应。为了克服其结构上带来的问题，可在合成或人源化的肽类似物中引入非天然氨基酸或偶联特殊化学片段，进而提高肽或蛋白质的半衰期、稳定性、受体亲和力以及降低毒性。以去氨加压素(ddavp)替换其天然肽类加压素(vasostrict)而获得改善的半衰期和稳定性是一个重要的临床成功例子。
降低蛋白质免疫原性和延长其半衰期的最成功策略是peg修饰，peg可以屏蔽免疫原性表位并增加药物的流体动力学直径，从而降低其肾清除率并延长循环半衰期。另一种策略是通过引入蛋白酶抑制剂以干扰肽和蛋白质在生物体液的降解过程，进而调节微环境以实现目的。由于分子本身的大尺寸，肽类和蛋白质在生物屏障渗透过程中有明显的尺寸局限。当然这也促进了渗透促进剂(如n-[8-(2-羟基苯甲酰基) 氨基辛酸钠]，snac)的开发，能够调节微环境以缓冲局部胃ph或积极改善肽或蛋白质的跨细胞吸收。第一个口服胰高血糖素样肽(glp-1)司马鲁肽(rybelsus)的成功上市便是这一策略成功应用的结果。
为了提高肽类和蛋白质在生理液体中的稳定性和它们跨越生物屏障的运输能力，开发的非侵入性递送系统可提高患者的依从性和便利性。对非侵入性给药的关注以及与非侵入性给药途径(特别是口服、透皮、吸入和粘膜给药)相关的挑战在推动肽类药物给药策略和更大疗法的创新方面发挥了关键作用。
非侵入性替代方法有许多例子：环孢菌素以自乳化配方口服给药，提高其溶解度以提高生物利用度(neoral)；使用渗透促进剂和ph调节剂来增加口服glp-1类似物的吸收(rybelsus)；将胰岛素与小分子赋形剂富马酰二酮哌嗪配制成适合吸入给药的微粒(afrezza)。对非侵入性递送系统的研究使人们更好地了解药物作用的动力学、阻止全身药物进入的生物障碍以及使用递送系统来克服这些挑战。
用于小分子疗法的控释技术同样也适用于肽类。例如肽类激素亮丙瑞林从微粒药库中缓释可减少皮下注射给药次数，降低副作用，获得市场成功(lupron depot)。然而，一个突出的递送难点在于使用刺激响应递送系统模拟宿主对肽和蛋白质分泌的自然调节过程，这对于使用适当疗法替代自然生物过程尤为重要，例如响应葡萄糖波动而释放胰岛素或全天脉动释放激素。
抗体药物
抗体是主要的疾病疗法之一，在美国有超过500个相关临床试验和70个上市的抗体疗法。抗体的结构(与其他生物制剂有很大不同)允许治疗靶标和免疫系统之间发生特异性相互作用(抗体通过与细胞靶标结合向免疫系统传递信号)。抗体能够结合并中和靶标抗原，阻止信号分子与抗原结合并启动其他细胞过程。此外，抗体可以直接与宿主免疫细胞相互作用以启动吞噬作用、抗体依赖性细胞毒性或补体依赖性细胞毒性，从而引发不要的细胞死亡。然而，这种特定相互作用也可能导致抗-抗体的产生，进而诱发不良反应，例如注射部位出现皮疹、流感样症状和自身免疫性疾病等。
1986年上市的muromonab-cd3单抗(orthoclone okt3)是第一个临床获批的鼠源性单克隆抗体(mab)，可引起与其作用机制和免疫系统识别为外来抗原相关的不良反应,2010年该药停售。由于鼠源性抗体的免疫原性，抗体疗法一直停滞到2000年代。十年时间中，抗体制备工艺的进步使得抗体结构修饰成为可能，催生了第一个人源化治疗性抗体达利珠单抗(zinbryta)，用于治疗成人复发型多发性硬化症；第一个全人源化单克隆抗体阿达木单抗(humira)作为抗肿瘤坏死因子(tnf)药物用于治疗类风湿关节炎和其他炎症性疾病。此外，直接通过peg化修饰治疗性抗体能够改善半衰期和免疫原性，2008年上市的聚乙二醇结合赛妥珠单抗(cimzia)能够结合tnf阻断其活性，用于治疗多种慢性炎症。
由于抗体的pk/pd是高度可变的，作用机制依赖于动态免疫系统。因此，抗体治疗通常需要高剂量和侵入性给药。一种使用透明质酸酶通过重塑皮下空间来调节局部微环境的递送策略使高剂量抗体的皮下给药及其吸收成为可能，导致了基于透明质酸酶的长效注射剂上市。重构肿瘤微环境的药物也被用于促进基于抗体的免疫疗法在实体瘤中的渗透。此外，抗体本身也在临床上用于改变微环境，例如用于肿瘤血管系统正常化的抗血管内皮生长因子(vegf)疗法及用于改善免疫抑制性肿瘤微环境的抗pd-1和抗ctla-4检查点抑制剂。几乎所有基于微环境调节的抗体疗法都用于改善或实现化疗功效(抗vegf抗体贝伐珠单抗(avastin)便是如此）。
抗体作为治疗方式的引入以及小分子和抗体修饰的不断进步导致了抗体-药物偶联物(adc)的发展。adc将抗体与细胞毒性小分子结合，以高度靶向的方式递送药物，同时提供协同免疫调节功能。例如，恩美曲妥珠单抗(kadcyla)是将人源化曲妥珠单抗(靶向人表皮生长因子受体2(her2)以治疗乳腺癌和胃癌)与细胞毒性分子dm1(mertansine)相结合而得的adc药物。通过直接递送到靶组织的方式，抗体促进了小分子(尤其是美坦西诺类、奥利司他丁和卡利他霉素)的临床转化，这些小分子本身对临床使用来说毒性太大。
核酸药物
肽类和蛋白药物大大扩展了可成药靶点数量。但是核酸药物能够更准确的控制基因表达，因此可用于沉默或修复异常基因并驱动相关治疗性基因表达。鉴于核苷酸序列的特异性结合，核酸以及crispr等基因编辑工具能够合理设计以调控人类基因组。1998年上市的反义寡核苷酸(aso)药物福米韦生(vitravene) 用于治疗免疫功能低下患者的巨细胞病毒性视网膜炎。然而，由于基因抑制水平不足，第一代aso疗法的临床成功有限，这是核酸递送固有挑战的结果。
裸露的核酸对核酸酶降解是极其敏感的，导致有限的半衰期。同时，人类免疫系统也在适应并清除外源性rna和dna。为了发挥效果，核酸药物需要递送到胞浆中(小干扰rna和mrna)或者细胞核中(asos，dna，crispr)，因此需要细胞内化和内涵体逃逸。因此，化学家创新性地对核酸碱基、糖环、3’和5’末端进行修饰。这些修饰对核酸酶降解具有耐受性、降低免疫原性、提高与靶细胞的相互作用。2016年，下一代aso药物诺西那生钠(spinraza)成为唯一上市的脊髓性肌萎缩症疗法。
临床前研究表明，环境调控能够提高核酸的分子内靶向。例如，核酸载体能够缓冲内体ph或者与内体膜形成脂质复合物，进而完成内体逃逸和胞质递送。此外，细胞渗透肽已经用于破坏或者重构内体膜以提高核酸的胞内递送。
核酸的化学修饰和药物递送的研究进展成功助力第一个sirna疗法成功上市：2018年上市的基于脂质纳米粒的patisiran(onpattro)用于治疗伴随遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的多发性神经病患者。2019年上市的皮下注射给药的n-乙酰半乳糖胺(galnac)偶联物givosiran(givlaari)用于治疗成人急性肝卟啉症。这些成功是药物递送知识的整合结果：onpattro来自早期的研究进展和纳米粒在肝细胞的自然积累机制的了解；givlaari则来自对使用半乳糖配体促进肝细胞中糖肽(以及后来的dna载体)的细胞内运输的广泛研究。
同时，皮下给药(最初开发用于小分子药物并推广到生物药物)减缓了sirna–galnac偶联物的全身吸收，进而改善其血浆暴露量。onpattro的开发也得益于小分子脂质体配方(脂质体大小、电荷、化学性质)的数十年发展和使用peg修饰(最初用于脂质体阿霉素)策略以改善药物pks。最近，基于化学修饰并通过用peg稳定的脂质纳米粒递送的covid-19-mrna疫苗的紧急使用授权突显了核酸递送的重要进展。
活细胞疗法
活细胞是最新的疗法，活细胞利用一些天然细胞功能来调控或实现关键的生物学过程。例如，多能干细胞可以恢复和治愈组织，重编程的免疫细胞可以利用免疫系统进行疫苗接种和癌症治疗，微生物可以与微生物组相互作用以调节粘膜免疫、代谢过程和慢性炎症过程。活细胞也可以被改造。最突出的例子是嵌合抗原受体(car)t细胞。它们于2017年获得临床批准，是针对特定癌症相关抗原的基因工程细胞毒性t细胞。事实上，car-t细胞疗法突出了细胞疗法的功能和优势：针对疾病部位的先天能力、作用部位的有效活性以及直接与免疫系统交互并在体内增殖的能力。其他fda批准的过继细胞疗法是sipuleucel-t(provenge，用于治疗前列腺癌)和脐带血干细胞。细胞也可以被设计以分泌药物或催化关键的生物反应，因此可以用作药物工厂的仓库。
活细胞的递送也具有本身独特的挑战。细胞比所有其他类型的治疗药物所需剂量都大得多，因此可能被迅速困于肺毛细血管并被清除。对于过继性细胞疗法(尤其是免疫疗法)，活细胞的大小和恶劣的肿瘤微环境导致细胞在实体瘤中的渗透率较低。这限制了它们目前在血液系统恶性肿瘤中的临床应用。此外，有效细胞表型的活力、持久性和维持在很大程度上取决于所递送活细胞的环境和宿主。还存在与治疗性活细胞的大规模生产相关的实用问题。
一方面，自体疗法具有更有利的安全性，但需要提取、处理和重新注入同一患者，这限制了治疗的可扩展性。例如，provenge在2010年成为第一个获批的自体细胞免疫疗法，它是通过将患者的免疫细胞暴露于培养条件下的重组人蛋白质中，以刺激和引导细胞在重新给药后对抗患者的前列腺癌而产生的。在获得监管部门批准后，provenge面临与其制造和管理相关的挑战，其高成本和短保质期阻碍了广泛的临床应用。许多其他活细胞疗法也需要克服类似的挑战。
三基本种药物递送策略
可将药物递送策略分为三个类别：药物修饰、微环境调控、药物递送系统。
药物修饰
药物修饰包括改变药物本身化学结构(例如官能团、氨基酸或核酸骨架)和将药物与已知部分或靶向配体偶联。目的是调节药物与体内分子、细胞、组织和药物与靶点之间的相互作用，允许对药物在体内的分布和处理方式进行某种程度的控制，从最初的给药到其预期的功能。药物修饰可用于改善所有类别治疗的递送(表2)。
小分子的理化性质可通过引入已知分子尸体或直接化学结构改变而进行调控，比如利多卡因(一种具有改善效力、毒性和作用持续时间的生物碱isogramine衍生物)和芬太尼(一种高效阿片类药物，其治疗指数优于吗啡及其母体化合物哌替啶)。这些奠定了药物化学基础，促进了允许合理设计和选择理想分子特性的高通量筛选技术，并总结了通用的结构-功能指南，例如用于鉴定合适小分子药物的lipinski五原则。这些方法也能用于新疗法的开发，例如高通量筛选方法也能用于蛋白质及肽类药物的开发，以获得具有理想特性的分子。
肽类和蛋白药物也需要新的修饰策略，如peg修饰以改善循环时间和免疫原性。药物修饰对于胰岛素的递送是非常重要的，如长效制剂甘精胰岛素(lantus，一种具有ph依赖性溶解度的改良人胰岛素，可在皮下空间形成微沉淀)，德谷胰岛素(tresiba，一种可形成高分子量复合物的酰化胰岛素类似物) 均是通过对胰岛素结构的合理修饰实现的。在这些制剂中，胰岛素单体可从皮下贮库缓慢释放，模仿宿主介导的胰岛素自然分泌过程，减少注射频率和低血糖风险并改善血糖控制。
图：药物修饰策略
mab技术的发展促进了adcs在解决许多小分子药物的细胞毒性、脱靶毒性和缺乏组织特异性递送方面的成功，adcs同样得益于小分子和抗体药物修饰技术的进步。
核酸疗法也受益于偶联策略，最近上市的galnac-sirna偶联物givlaari便是最好的例子。核酸的偶联化学的成功是生物正交反应和在寡核苷酸合成过程中引入偶联物分子作为非核苷单体的组合结果。特别是对核糖的2'羟基、3'末端的聚腺苷酸化和磷酸二酯键的置换的化学修饰以控制核酸药物的作用。
总之，药物修饰通过提高药物在生理体液的稳定性、控制药物在单个细胞和药物之间的相互作用、改变药物与靶标的相互作用等方式为各类疗法提供新的功能。药物修饰已经可以解决各类制剂不断变化的结构复杂性、特异性和功能，且现在已应用于细胞疗法的进一步开发。
修饰活细胞疗法以改进其递送的研究主要集中于以下方面：通过基因工程改变细胞功能、将细胞体外暴露于外部刺激以促进表型分化或抗原呈递给免疫细胞、通过偶联药物(细胞搭便车)修饰细胞表面以增强治疗作用。这三个领域是前几代疗法开发的药物修饰策略知识的组合。例如利用自然细胞归巢过程和使用活细胞作为主动输送载体，循环血细胞上的纳米颗粒“背包”可以直接输送到疾病部位。此外，细胞搭便车可用于通过释放佐剂来支持 car-t细胞或造血干细胞和祖细胞的体内扩增和存活。这些策略依赖于在不损害细胞活力或增殖潜力的情况下对细胞表面进行化学修饰的能力，通常使用早期用于蛋白质药物聚乙二醇化的缀合策略（如n-羟基琥珀酰亚胺酯交联），并且建立在早期使用细胞作为药物载体的成功。
除了偶联策略之外，使用基因工程细胞作为递送载体和原位药物分泌工厂来替代小分子、蛋白质和肽类的系统递送是极具可行性的。此外，细胞可以在体外暴露于刺激以诱导自然表型转变，而无需基因组工程化改造。例如干细胞的分化可以诱导生物制剂的分泌，免疫细胞的刺激可以促进抗原呈递。细胞修饰还可以解决小分子递送中具有明显脱靶毒性的靶标选择性和组织选择性的突出挑战。临床前研究证明，一些工程化细胞作为化疗药物的癌症归巢递送载体或作为生物制剂递送的刺激响应系统是有效的。最近，基于核酸的递送策略(如病毒载体介导的crispr–cas9基因组编辑)已应用于离体活细胞的编辑。此外，现有的递送方式(如负载核酸的纳米粒)已被用作载体来原位重编程宿主细胞作为生物制剂工厂和克服与细胞疗法相关的递送挑战。
基因组编辑、外部刺激的应用以及表面偶联策略的组合将可用于实现刺激响应、主动靶向和自我维持的活细胞疗法。最近，过继性细胞治疗后使用细胞背包调节巨噬细胞的抗肿瘤表型的研究证明了结合这些细胞修饰策略的潜力。通过使用细胞背包中细胞因子的受控分泌，巨噬细胞在免疫抑制性肿瘤微环境中持续原位启动以维持有效的表型，从而提高小鼠的存活率和转移负担。
微环境调控
微环境修饰包括一系列方法，从作用部位的高靶向性改变到改变宿主环境的全身给药佐剂。微环境修饰是一种广泛的药物递送策略，能够帮助药物透过生物屏障(表3)。
小分子可通过引入赋形剂改变局部ph来提高药物的体液溶解度。鉴于其较大的尺寸及其对跨越上皮屏障的限制，生物制剂需要渗透促进剂、皮下分散增强剂和其他环境调节剂来促进全身吸收。核酸能够进入细胞内区室而限制其与靶基因的相互作用，因此，修饰以适应内体ph、引入细胞穿透肽和阳离子脂质等策略以改善细胞摄取、内体逃逸和细胞核靶向。微环境调节剂也可用于改变阻碍药物作用的体液或机械过程。
小分子药物通过添加赋形剂以延长肠道转运时间或主动抑制特定代谢机制增加药物的血液循环时间来改善药物在小肠中的吸收。ph调节剂(如柠檬酸)可以抑制蛋白水解并提高蛋白质和肽类在体液中的稳定性。此外，全身给药的类固醇已被用于调节免疫环境并防止对蛋白质疗法和核酸疗法的有害反应。总之，微环境修饰可以指导治疗剂通过生物屏障并提高其在患病组织中的疗效，这种方法也被应用于活细胞疗法。
图：微环境调控策略
细胞疗法需要了解如何精确调整微环境以改善它们向靶标部位的转运和疗效。此外，细胞基因表达谱和表型可以响应来自环境的信号而发生变化。临床上，微环境修饰策略已应用于 car-t细胞治疗以解决具有高间质压力、异常血管系统和抑制性免疫信号传导的不利微环境等与实体瘤相关的问题。car-t细胞的早期临床试验中，利用全身性的细胞因子以重构免疫抑制性肿瘤微环境并支持t细胞扩增，但这种策略产生了明显的毒性。因此，car-t细胞被设计成组成型分泌其自身的细胞因子，而不是同时给予全身性的细胞因子。后来，仅在肿瘤微环境中分泌细胞因子的诱导型car-t细胞(安全开关)进一步降低了细胞因子的毒性，同时保留了它们在作用部位重构肿瘤微环境以支持t细胞扩增的能力。
活生物疗法——特别是用于纠正异常代谢、阻止癌症发生发展或治疗慢性炎症的细菌——同样需要广泛的微环境修饰来改善它们的递送。鉴于天然微生物组是作为递送屏障的，小分子治疗剂（如抗生素）以及生物相容性聚合物(如peg)已被重新作为微环境调节剂，以改善活生物治疗剂在胃肠道中的定植和持久性。事实上，用于免疫治疗的细胞因子和用于感染治疗的抗生素的临床前和临床研究中已使其重新用作活细胞疗法的微环境调节剂。
活细胞能够修改微环境并与之相互作用，是极具前景的疗法。例如巨噬细胞可用于通过血脑屏障主动运输治疗药物。通过结合基因工程与微环境调控，细胞疗法可被设计为主动感知、响应并随后重构其微环境。此外，它们也可以感知环境变化来调节基因表达和蛋白质分泌(如在肠道和肿瘤部位)。
药物递送系统
针对药物及其微环境的修饰可以调整和优化药物的活性。药物递送系统则可通过搭建药物与其微环境之间的相互作用，进而将以上两种策略优势结合(表4)。
改变药物的体内释放速率可以改变其pk参数、生物分布、半衰期、一定时间内的药物暴露量及其最大血药浓度，虽然改变给药剂量、频率和输注速度也会影响这些参数，但药物控释系统能够实现了更高水平的调控。药物控释系统包括基于溶解、扩散、渗透和离子交换四种控释机制的水凝胶和聚合物植入物、微粒和纳米粒(可通过颗粒表面修饰以提高药物半衰期和通过与微环境的特定相互作用实现特异性组织靶向。
此外，药物控释系统能够重新配制小分子制剂实现药物控释，如钙通道阻滞剂硝苯地平的配方制剂可延长药物疗效并减少副作用。具有可控降解、侵蚀和原位形成的聚合物是许多药物控释系统的基础，如具有ph响应的肠溶包衣胶囊可在胃肠道的特定部位释放装载的药物，这也体现了药物递送系统的核心优势：物理保护药物免受恶劣环境的影响。控释系统已被用于许多小分子制剂，如是芬太尼透皮贴剂duragesic(图2a)用于无创全身递送阿片类药物芬太尼，其中乙醇作为渗透促进剂。
图：药物递送系统
小分子药物的控释技术也可用于肽类和蛋白质药物的递送，因为两类药物半衰期短，需要频繁和侵入性注射给药。缓释系统(特殊的控释系统)大大提高了肽类药物的疗效，其目的在于长时间维持治疗药物的浓度，如促性腺激素类药物醋酸亮丙瑞林制成微球(lupron depot)后其药物释放时间可长达6个月，这一缓释模型后来被用于许多其他肽类药物。目前获批上市的蛋白质药物缓释递送系统很少，如可注射的生长激素悬浮液(nutropin depot，基于微球的缓释蛋白质制剂)1999上市后又退市，以及美力敦开发的可吸收胶原蛋白海绵infuse bone graft(用于脊柱融合手术中骨形态发生蛋白2的释放)。
药物修饰对于肽类和蛋白质药物的非侵入性控释系统开发具有重要意义。合理设计肽类和蛋白质药物以调控其溶解性、改善稳定性以及pk性质。如相比于其他临床glp-1受体激动剂，结构修饰获得的glp-1类似物索马鲁肽具有更好的酶稳定性。rybelsus结合了索马鲁肽的稳定性优势和微环境调控特点(缓冲局部ph值以促进药物通过胃酸的安全运输并增强其上皮的渗透性)。有时，递送系统可以完全减少或消除对环境调节剂的需求。
对于抗体药物来说，分散增强剂能够实现皮下注射后抗体的控释。如曲妥珠单抗和透明质酸酶-oysk皮下注射液(herceptin hylecta)能够利用透明质酸酶降解皮下透明质酸进而促进人源化曲妥珠单抗在皮下空间扩散，实现更大体积注射和随后的全身吸收，皮下注射替换静脉注射的方法提高了患者接受性和依从性。值得一提的是，mylotarg，adcetris, besponsa，polivy，padcev，trodelvy等六个具有靶向性抗体的已上市adc药物抗体本身并不发挥药效。尽管如此，一些 adc 使用具有经过验证的治疗效果的 mab（这是 kadcyla 的情况，它使用赫赛汀），说明它们可以作为多功能治疗剂（即 adc 可以结合两种抗癌药物作为单一治疗）。尽管如此，一些adc药物也使用具有治疗效果的mab(如使用herceptin的adc药物kadcyla)，表明adc药物也可以作为多功能治疗剂，即adc可以结合两种抗癌药物于单一治疗制剂。
图：药物递送系统整合药物修饰和微环境调控
核酸药物的成功很大程度上得益于药物递送系统的发展，如2019年上市的首款sirna药物onpattro即是利用脂质纳米粒(lnp)递送化学修饰的sirna，能够实现细胞靶向、摄取及内体逃逸。早期的工作主要集中于阳离子脂质体和脂质核酸药物的研究表明了非病毒载体基因疗法的可行性。lnp能够高效的装载带负电荷的核酸，同时其表面电荷增强了细胞摄取和内体逃逸。然而，毒性、补体激活和较差的生物分布也促进了专门用于sirna的脂质递送系统的开发，其中以peg化、中性和可电离脂质作为稳定载体。其中可电离的阳离子脂质尤为重要，因为它保留了脂质体的高装载效率和内体逃逸的优点，并且可通过降低毒性和改善生物分布以提高sirna的递送效率。目前，lnp也被广泛用于mrna等其他核酸药物的递送。事实上，covid-19的mrna疫苗就是以lnp为递送载体，递送化学修饰的mrna以提高稳定性和翻译效率。通常，递送系统能够提高药物的稳定性、靶向性以及pk性质，搭载微环境修饰因子的包装修饰方法能够更好的控制药物与人体内分子、细胞、组织的相互作用。
全新或者再利用的递送系统对于细胞疗法的临床转化也非常重要。尤其是那些结合细胞改造(基因工程、表面偶联、抗原呈递的刺激暴露或者细胞分化)和微环境修饰(细胞因子、抗体或小分子的分泌、呈递或共递送)的递送系统。许多存在的药物递送系统能够优化用于细胞疗法的保护、靶向及激活。如用于治疗1型糖尿病的诱导胰岛素分泌β细胞被封装在聚合物植入物中，以延长细胞的活力和维持血糖水平。以化学改造的海藻作为植入物可最大限度地减少了纤维化囊的形成(局部微环境中的自然反应)，这是数十年来各种疗法知识积累的应用。功能性的人胰腺β细胞也依赖于在干细胞分化中使用的药物修饰策略，该方法可将造血干细胞和祖细胞转变为胰岛素分泌库。这进一步强调了结合药物修饰(可分泌生物制剂)和微环境调控(免疫调节性海藻)如何用于优化活细胞递送系统。
类似的微胶囊系统可保护并递送经基因工程改造以分泌因子viii203的上皮细胞，目前，处于血友病治疗的i期临床试验(sig-001)。此外，基于海藻的聚合物植入物已在临床前研究中用于直接在肿瘤部位持续释放工程化car-t细胞，同时支持其体内扩增，该系统利用对肿瘤微环境及其免疫相互作用的理解来开发能通过模拟抗原呈递过程激活car-t细胞和能通过释放可溶性细胞因子重构肿瘤微环境来支持car-t细胞的生长的微粒。这体现了三种主要递送策略的综合应用：具有治疗功能的基因改造car-t细胞、支持这些功能的微环境调节颗粒以及将它们包装在控释递送系统中以调节细胞-环境相互作用。
总结
随着药物从小分子到肽类和蛋白质，再到核酸药物，最后到活细胞疗法的发展，药物递送技术也不断取得新的进展。各种疗法存在的挑战可以通过药物修饰和微环境调控得到很好的解决。事实上，多功能递送系统提高了许多类型药物的递送效率，通过结合药物修饰和微环境调控实现药物作用的更好调控。
基于目前的疗法及递送方法分析发现仍然存在三个主要的挑战：单细胞或细胞特定部分的靶向递送，克服限制复杂治疗分子递送的生物障碍，以及开发可在特定时间和浓度下在特定组织中快速分泌生物分子以响应环境变化的药物递送系统。虽然这些挑战并不会影响主要疗法的发展，但是活细胞疗法可能可以解决这些挑战并实现有效的单剂量药物递送系统。同时其他疗法也将取得更好的进展。
参考文献：
1.ava m. vargason, aaron c. anselmo, samirmitragotri. the evolution of commercial drug delivery technologies.nat. biomed. eng. 2021, 5,951-967.
本文摘自---药精通 bio