肿瘤新克星，盘点nk细胞免疫疗法的最新进展 -米乐m6平台

2022/8/25 17:06:35
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据统计，当前nk细胞疗法多数大多处于临床前或者临床研究早期阶段。不过，从已经公布的数据来看，基于nk细胞的免疫疗法可以被分为各具特点与优势五个大类，采取不同的治疗手段针对不同领域，具有广阔的市场前景。

基于nk细胞的免疫疗法

基于nk细胞的疗法根据注输的有效物质以及疗法生效的手段，可以将这些疗法分为非细胞疗法与细胞疗法。

细胞因子疗法 通过注输细胞因子，可以激活患者体内的nk细胞，从而增强杀伤能力。例如，il-2可以直接刺激t细胞和nk细胞的增生和激活，但在体内会受到毒副作用和激活免疫抑制性调节性t细胞（treg）的限制，多家公司正在开发选择性激活t细胞和nk细胞的il-2类似物。

单抗疗法 nk细胞可以被igg抗体激活，产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（adcc）。向患者体内注输抗体，可以针对性靶向nk细胞抑制受体来激活nk细胞，或是靶向肿瘤相关抗原，通过nk细胞诱导adcc效应，通过cd16受体介导的adcc可以杀死igg1或igg3抗体靶向的细胞。

nk细胞接合器 细胞接合器可以同时靶向肿瘤细胞抗原以及nk细胞活化受体，通常是双特异性或者三特异性抗体，类似于t细胞接合器，将nk细胞与肿瘤细胞拉在一起来实现对肿瘤细胞的杀伤。

过继性nk细胞疗法 这一疗法向患者注输的是健康的、经过细胞因子活化的nk细胞，通过不同渠道收集nk细胞，例如外周血nk细胞、来自脐带血或胎盘的nk细胞，以及从诱导多能干细胞（ipsc）分化生成的nk细胞，在体外增强功能后进行注输，从而增强患者体内的肿瘤杀伤能力。

基因工程化nk细胞疗法 与过继性nk细胞疗法不同的是，这一治疗方法采取注输基因改造的nk细胞，包括car-nk细胞，从而实现针对性杀伤，增强其抗肿瘤效应。与car-t疗法相比，car-nk细胞具有细胞因子释放综合征风险更小等优势。基于car-t的成功，car-nk这一治疗手段的热度在逐年上升，国内外已经有多家企业布局car-nk疗法，并且针对其体外扩增难、转染效率低、细胞持久性较差等挑战开发创新性应对措施。

2022年7月27日，临床阶段的生物技术公司celularity宣布，nk细胞疗法cynk-101的1/2a期临床试验已经完成了首例患者给药，该试验针对晚期her2阳性胃或胃食管交界处（g/gej）癌症的一线治疗。

cynk-101是一种新型的同种异体现成人类胎盘cd34 干细胞衍生的nk细胞候选疗法，经过基因改造以表达高亲和抗裂解的cd16（fcgriiia）变体，从而增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（adcc）。

2022年6月10日，免疫肿瘤公司gt biopharma在第27届欧洲血液学大会上展示了关于慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，cll）的临床前数据。数据表明，第二代cd19靶向三特异性杀伤接合器（trike^®）gtb-7550可以驱动强大的nk细胞功能，以对抗b细胞恶性肿瘤。trike可以交联cd16/fcγriii和nk细胞上的肿瘤抗原，能够驱动细胞毒性，而il15为nk细胞提供存活和增殖信号。

这一分子包括人源化骆驼抗cd16vhh单域抗体cam16、野生型il-15成分和抗cd19肿瘤抗原单链可变区片段（scfv），均通过短肽接头连接，可增强针对cd19 癌症靶点的nk杀伤功能。

▲ gt biopharma第二代接合器图源：公司米乐m6平台官网

2022年6月10日，wugen在2022年欧洲血液学协会（eha）上展示了其领先nk细胞治疗产品wu-nk-101的最新临床前数据。与传统nk细胞相比，wu-nk-101表现出更强的代谢活性和对肿瘤微环境（tme）免疫抑制的抵抗力，其在急性髓性白血病（aml）的临床前模型中显示出强大的体外和体内抗肿瘤活性。

wu-nk-101是利用其专有的monetatm平台所开发的同种异体记忆nk细胞疗法，具有独特的、更强效的抗肿瘤活性和细胞因子诱导的记忆样(ciml)表型，与传统的自然杀伤细胞(cnk)相比，具有更好的活化、代谢灵活性和细胞毒性。

▲ wugen通用型记忆nk细胞平台作用机理图源：公司米乐m6平台官网

2022年4月26日，nkarta公布了两款car-nk在研管线nkx101和nkx019治疗血液瘤的最新临床数据，这是nkarta公司首次公布其car-nk研发项目的临床试验结果。nkx101和nkx019是两款同种异体的即用型nk细胞疗法，使用外周血来源nk细胞。

nkx101是nkarta的首发管线，是一种病毒转染工程化的靶向nkg2d配体的异体car-nk细胞产品，在治疗复发/难治性急性髓系白血病(aml)和骨髓增生异常综合症（mds）的临床试验中，高剂量组5名aml患者中3名获得完全缓解（60% cr），其中两例是mrd微小残留病灶阴性，显示了nkx101治疗aml良好的耐受性、安全性和高度活性。

nkx019是一款靶向cd19的通用型car-nk细胞疗法，在治疗复发/难治性b细胞淋巴瘤的临床试验中，高剂量组6名患者中5名获得了部分缓解（83% orr），其中3名获得了完全缓解（50% cr），cr病例中包括一名弥漫性大b细胞淋巴瘤患者和一名套细胞瘤患者，试验中并未发现剂量限制性毒性和细胞因子风暴。

➤ 2022年4月10日，affimed在aacr会议上展示了nk细胞衔接器ice^®疗法afm13预混脐带血来源的nk细胞疗法的临床数据。数据显示，在接受afm13的2期临床推荐剂量（rp2d）的所有13名患者中，客观缓解率为100%，完全缓解率从接受第一疗程治疗后的38%提高到两个疗程后的62%。

afm13是一款first-in-class双特异性四价抗体，即先天性细胞接合器ice^®，通过独特的设计，可以使其与nk细胞和巨噬细胞上的cd16a和淋巴瘤细胞上的cd30高亲和力结合，从而将nk细胞和巨噬细胞募集到肿瘤细胞附近，并且激活它们杀死肿瘤细胞。afm13还结合了脐带血来源的nk细胞疗法，旨在加强adcc作用。

▲ afm13结构图源：公司米乐m6平台官网

小结

目前，nk细胞疗法在很多地方都在模仿相对成熟的t细胞疗法，例如car结构的构建以及转染，但相对t细胞疗法而言，nk细胞疗法具有以下几个优势：更广泛的细胞来源，更广泛的适应症，更多的杀伤途径，更好的安全性以及可作为通用型现货产品。

虽然近年来基于nk细胞的免疫疗法取得了不少突破，但大多候选药物仍处于较为早期的阶段。根据初步的数据可以看到这一治疗方案的有效性与安全性，也可以预测出这一领域的未来前景。随着cars、先进抗体工程学以及多元受体结合技术的发展，基于nk细胞的免疫疗法毫无疑问将在未来有值得期待的临床进展。

转自：医麦客

参考资料：

1.maskalenko et al., （2022）. harnessing natural killer cells for cancer immunotherapy: dispatching the first responders. nature reviews drug discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-022-00413-7

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